Người một nhà xoay quanh hai anh em sinh đôi Trí (Duy Hưng) và Tuệ (Tuấn Tú), với tính cách và hoàn cảnh sống trái ngược nhau.[3][4] Hai anh em bị chia rẽ từ bé khi bà Thư (Vân Dung) để Tuệ sống với bố và ông nội còn bà mang Trí theo cùng người đàn ông khác. 15 năm sau, bà Thư trả Trí lại cho ông bà nội và đi bước nữa, Trí và Tuệ mới gặp lại nhau.

Trí ngỗ ngược nhưng trượng nghĩa, Tuệ nhát chết lại bốc đồng, thế nên trong mọi biến cố, Trí luôn là người bảo vệ, dọn dẹp và đứng ra chịu trận giúp Tuệ. Đối với Tuệ, Trí vừa là ruột thịt, lại vừa có sự ngưỡng mộ và biết ơn. Thế nhưng, trong một biến cố trầm trọng nhất, hai anh em lại một lần nữa bị chia cắt. Lần này, Trí là người gây chuyện và bỏ trốn, còn Tuệ ở lại dọn dẹp. Rồi lại bẵng đi cả chục năm, khi Tuệ tin rằng mình đã mất đi người anh trai thì Trí lại trở về.

Hai anh em đoàn tụ khi cả hai đều ở ngưỡng tuổi trung niên. Trí tay trắng, Tuệ khi ấy là một người đàn ông đã có gia đình với Khanh (Thanh Hương) và bé Mầm (Gia Linh). Tuệ muốn dọn đường cho anh trở về, muốn chia sẻ với anh hơi ấm gia đình mà bao lâu anh thiếu vắng. Nhưng cuộc sống luôn có những ẩn số, khiến những điều đơn giản, nhỏ bé nhưng khó để trọn vẹn. Hành trình của họ gặp bao gánh nặng, trở ngại. Ở đó, họ gặp bao câu chuyện dở khóc dở cười, có hàn gắn, có đổ vỡ, có gánh nặng, có sẻ chia, có bao dung, có định kiến, có thất vọng rồi lại có hi vọng.

Độc đạo xoay quanh câu chuyện của Lê Vũ Hồng – một thanh niên mang nỗi đau lớn, cùng lúc mất đi cả cha lẫn mẹ và lạc mất đứa em trai là người thân duy nhất. Hồng sau này là đứa trẻ lang thang, được bà Mộc, vợ hai của Lê Toàn – một ông trùm xã hội đen nay đã rửa tay gác kiếm – đưa về nhà chăm sóc. Giữa Hồng và Lê Khương, con riêng của ông Toàn có sự kết nối đặc biệt, khiến ông Toàn quyết định nhận nuôi Hồng. Không những thế, ông Toàn còn tin tưởng, chọn Hồng là người điều hành sản nghiệp của họ Lê. Tuy nhiên, sự tin tưởng và dưỡng dục ấy không làm Hồng quên đi nỗi đau mất người thân năm xưa. Anh lần theo những manh mối để tìm ra sự thật về cái chết của bố mẹ mình thì biết được mối quan hệ của người cha nuôi với ba tên đàn em thân tín thời đó, bao gồm Phạm Quân (Quân "già"), Đặng Bá Hưng (Hưng "Khẹc") và Trương Văn Dương (Dương "Cơ bắp"). Ngoài Lê Toàn đã quy ẩn thì ba kẻ còn lại đều là những tên trùm buôn bán ma túy xuyên quốc gia khét tiếng có tụ điểm ở Bản Mây, và bất kể ai trong đó cũng đều có thể là người mang lại bi kịch cho gia đình Hồng. Trong khi Hồng theo dõi những ông trùm để tìm ra câu trả lời, anh không biết rằng mọi hành động của mình cũng như nhóm tôi phạm đều nằm trong tầm ngắm của lực lượng công an. Lê Hoàng Long – Trưởng phòng Cảnh sát điều tra tội phạm về ma túy – được điều từ tỉnh về, hỗ trợ cho Dương Công Phùng – Trưởng công an huyện, đồng thời cũng là người bạn lâu năm của Long..